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血清胆红素高怎么办

  • 来源:未知
  • 作者:陈凤林
  • 更新日期:2016-09-22 20:12
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黄疸指血清总胆红素超过17.1mol/L。按病因学分为溶血性、肝细胞性、胆汁淤积性和先天性非溶血性黄疸。胆汁淤积性黄疸又分为肝内胆汁淤积性黄疸和肝外胆汁淤积性黄疸。 肝细胞是胆红素代谢的主要器官,肝细胞的损伤会影响胆红素的摄

黄疸指血清总胆红素超过17.1μmol/L。按病因学分为溶血性、肝细胞性、胆汁淤积性和先天性非溶血性黄疸。胆汁淤积性黄疸又分为肝内胆汁淤积性黄疸和肝外胆汁淤积性黄疸。

肝细胞是胆红素代谢的主要器官,肝细胞的损伤会影响胆红素的摄取、结合、分泌和排泄,导致血清胆红素增高出现肝细胞性黄疸。肝细胞内和(或)胆小管及肝内小胆管胆汁淤积,也可引起血清胆红素增高出现黄疸。肝细胞性黄疸和肝内胆汁淤积性黄疸可以互相转化或两者并存。

黄疸可引起机体多系统的改变。包括中枢神经系统功能障碍、继发性胆汁性肝硬化、肝损伤、肝细胞凋亡〔1〕、脂肪泻、内毒素血症、心动过缓、心肌收缩力下降〔2〕、血压下降、肾功能不全、免疫功能失调等。因此积极治疗黄疸有很大的意义。肝细胞性黄疸和肝内胆汁淤积性黄疸是较常见的两类黄疸,本文就其药物治疗作一总结。

1 药物治疗

1.1 西药 根据黄疸的发病机制,降低血胆红素的药物应该着眼于改善肝功能,增加胆红素代谢和排泄,增加胆汁分泌。

1.1.1 改善肝功能药物 改善肝功能的药物通过恢复肝细胞对胆红素的摄取、代谢、分泌和排泄等途径减退黄疸。另外,肝功能改善后,血清白蛋白合成增加,血清白蛋白与血清非结合胆红素(serum unconjugated bilirubin, SUB)结合增加,可促进SUB及时转运到肝细胞中进行代谢。

甘草酸制剂,如甘草酸单铵和甘草酸二铵,具有类激素样作用和免疫调节作用,有较强的抗炎、保护肝细胞膜、免疫调节及改善肝功能的作用。研究发现〔3〕甘草酸单铵可使慢性肝炎患者外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)产生白细胞介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的能力减弱,并可能有诱生PBMC细胞膜产生可溶性IL-6受体的作用,从而降低患者血清中异常升高的IL-6及TNF-α的水平,减轻肝脏的炎症反应和免疫损伤。甘草酸单铵能诱生γ-干扰素(IFNγ),提高天然杀伤细胞(natural killer cells,NKC)活性,有抗炎解毒作用。

促肝细胞生长素(PHGF)可明显刺激肝细胞DNA合成和促进肝细胞再生,对肝细胞坏死和炎症性损害有明显修复作用。水飞蓟素和山豆根注射液也可促进肝细胞再生和恢复。

一些药物通过促进肝细胞代谢而改善肝功能。如1,6-二磷酸果糖(FDP)可促进肝细胞的能量代谢和糖的利用,增加细胞内ATP并稳定溶酶体膜。门冬氨酸钾镁可促进三羧酸循环和鸟氨酸循环。肌苷能增强辅酶A和丙酮酸氧化酶等多种酶的活性,促进肝细胞能量代谢与蛋白质合成。

腺苷蛋氨酸和肝得健可以增强肝细胞膜的流动性与跨膜转运系统活性,提高Na+/K+-ATP酶的活性,增强胆汁的流动性,从而有利于肝细胞摄取和分泌胆红素。另外,腺苷蛋氨酸还可通过转硫基,合成内源性解毒化合物,利于肝细胞解毒。

还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、维生素C、茴三硫、FDP等可以促进超氧化物歧化酶合成,抑制或减少自由基产生,保护肝线粒体结构, 对抗多种原因引起的肝损伤。

联苯双酯、疗尔健和葡醛内酯等能增强肝脏的解毒功能,对多种肝脏毒物中毒有保护作用。

一些药物主要通过改善微循环而改善肝功能。如酚妥拉明、山莨菪碱、前列腺素E1(PGE1)、肝素和低分子肝素(LMWH)、硝苯地平、藻酸双酯钠(PSS)和蝮蛇抗栓酶等。山莨菪碱还有激素样欣快作用和镇静作用,在短期内能改善临床症状、调节神经和体液免疫功能。PGE1可以抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏;抑制TNF释放,从而保护肝细胞;可以解除核内组蛋白对DNA合成的阻遏,促进肝细胞再生;可能有一定的抗肝纤维化作用;能纠正免疫功能紊乱,减轻肝脏坏死和炎性细胞浸润。肝素还可以改善胆汁黏稠度,有利于胆栓的溶解和胆红素排泄。

从鲨鱼肝中提取的角鲨烯,具有类似于红细胞摄氧的功能,生成活化的氧化鲨烯,改善机体的氧化-还原反应,使肝细胞再生和胆汁分泌功能改善。

1.1.2 增加胆红素代谢药物 此类药物的代表为肝酶诱导剂苯巴比妥,其主要机制为:诱导肝内Y和Z蛋白形成,促进肝细胞对胆红素的摄取;诱导UDP-葡萄糖醛酸转移酶合成并增强其活性,提高肝细胞对胆红素的结合;增强肝内毛细胆管膜上的Na+/K+-ATP酶活性,加速胆红素运输;加速胆固醇变为胆汁酸,改变胆汁酸成分,促进胆汁排泄。

1.1.3 增加胆红素排泄药物 此类药物根据其作用部位,可分为两类,分述如下。

(1)增加胆红素从肝脏排入胆道及进一步排入肠道此类药物既可以直接促进胆汁中的胆红素排泄,还可以通过稀释胆汁,冲刷胆道,改善胆道淤积,利于胆汁排泄,分为利胆剂和增液利胆剂两种。前者如丙谷胺可以促进胆汁成分分泌;后者如去氢胆酸只促进水分分泌,而不能增加胆汁成分。研究还发现,肠道内胆盐缺乏时,肠道菌群变化,黏膜完整性缺乏,易发生细菌移位〔4〕。从这个角度看,利胆药还可以减少肠道细菌移位,降低黄疸并发感染的几率。

苯丙醇、曲匹布通、亮菌甲素和羟甲香豆素等药物能松弛胆道口括约肌,促进胆汁和胆结石的排出,减轻黄疸。

其他利胆药,如环烃氧醛酸、氧甲基烟酰胺和保胆健素也有利胆保肝的作用。

还有一些利胆药具有非胆系作用。如熊去氧胆酸(UDCA)可通过中和疏水性胆汁酸、增加亲水性胆汁酸、清除自由基、抗氧化、免疫抑制及调控肝细胞凋亡等途径改善免疫功能,减轻肝细胞和胆管上皮细胞的免疫损伤。亮菌甲素能提高机体免疫功能,促进吞噬细胞的吞噬功能。

(2)增加胆红素排出肠道,减少其肠肝循环此类药物通过导泻通便或者吸附作用,促进胆红素从肠道排出,阻断胆红素的肠肝循环,减少胆红素重吸收,从而减轻黄疸。如大黄、乳果糖、硫酸镁、甘露醇、活性炭和考来烯胺等。

大黄还可促进胆囊收缩和胆管舒张、疏通肝内胆管和微胆小管内的胆汁淤积,从而促进胆汁分泌;大便次数增多,可排出有肝毒性的吲哚等物质,保护肝细胞;大黄能调节PGE合成,从而改善微循环,增加肝血流量,有利于肝脏的修复和再生。乳果糖可降低梗阻性黄疸患者血浆内毒素水平〔5〕。硫酸镁还可以反射性松弛Oddi括约肌,收缩胆囊,促进胆汁排出。

1.1.4 激素类药物 糖皮质激素是目前治疗黄疸的常用药,尤其是胆汁淤积性黄疸。常用的包括地塞米松、泼尼松和泼尼松龙。其消退黄疸的主要机制是:减轻门脉区和毛细胆管的非特异性炎症,利于胆汁的排泌;改善全身毒性反应,阻止抗原抗体复合物产生,减少肝细胞免疫损伤;稳定溶酶体膜,减少组织损害;减少血红蛋白分解,减少胆红素生成。疗程不宜过长。

高血糖素作用于肝细胞膜腺苷酸环化酶,增加肝细胞环腺苷酸(cAMP)的浓度,促进DNA及蛋白质合成,有利于肝细胞的再生。胰岛素能促进线粒体产生ATP,改善能量代谢。

1.2 中药 黄疸的发生多因湿热疫毒侵犯中焦脾胃,损伤肝胆,致胆汁不循常道,外溢肌肤而致身目发黄,因此多以清热解毒、利湿退黄为主要治疗方法,兼顾活血、化瘀。一些临床常用的中药注射液,如茵栀黄注射液、清开灵注射液、苦黄注射液等,有一定的退黄效果。

保肝退黄药物种类繁多,实际应用中宜个体化。不同原因导致肝损伤和黄疸的机制不同,选择药物各有不同。甘草酸制剂适应证较广,可用于不同原因肝损伤;针对酒精性肝损伤,宜选用抗氧化药物如还原型谷胱甘肽;针对胆汁淤积性黄疸,宜选用UDCA,如果效果欠佳,可以试用腺苷蛋氨酸和糖皮质激素等。另外,药物宜精不宜多,避免过多药物加重肝脏负担。

现代医学和传统医学治疗黄疸各有所长,在临床实践中应有机地结合。已经有很多临床试验证实了将两者联合可获得更好的疗效。

2 研究进展

随着对黄疸发病机制了解的不断深入,治疗黄疸的药物将越来越丰富。

2.1 促进血清胆红素代谢和排出 胆红素氧化酶(BOX)能促进血清中过多的胆红素转化成水溶性代谢产物经肾脏排出。外源性给予BOX有助于减轻黄疸。1988年Kimura 发明的聚乙二醇胆红素氧化酶(PEG-BOX),半衰期延长至5小时,抗原性明显减弱,拥有更好的应用前景。Toshinori Kamisako〔6〕发现,PEG-BOX可以直接降低外周血和肝脏组织中的胆红素浓度,通过增加肾脏排泄降低外周血胆汁酸浓度继而改善肝脏能量代谢。PEG-BOX还可以通过降低TXB2/6-keto-PGF1α(6-酮-前列腺素F1α)比率而改善肾脏血流灌注,改善肾功能。

2.2 应用免疫调节剂减少细菌移位 如前所述,黄疸时(尤其胆汁淤积性黄疸)细菌移位增多,感染几率增加。感染可加重黄疸。减少细菌移位有助于黄疸的消退。Minetoshi〔4〕对胆总管结扎术后小鼠研究发现其细菌移位增加,而口服OK-432能减少细菌移位。OK-432是化脓性链球菌经过热和青霉素处理后的冻干粉末,作为免疫调节剂,过去常用于癌症的辅助治疗。它可以诱导多种细胞因子,如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-12(IL-12)、IFNγ和集落刺激因子(CSF),从而激活淋巴细胞和巨噬细胞。因此,它可以激活肠道相关淋巴组织中的淋巴细胞和巨噬细胞,从而调节细菌移位,减轻黄疸。

2.3 减少机体损伤

2.3.1 调节一氧化氮(NO)生成 Wei Tu等〔7〕对小鼠梗阻性黄疸模型研究发现,胆总管结扎术后第1天即出现NO生成增加,而胆红素和转氨酶在第3天才增高。这说明NO过多生成早于肝损害。进一步研究发现是一氧化氮合成酶(NOS)活性增强导致了NO过多生成,而不是NOS数量增加。NOS活性增强的机制尚不清楚,推测可能是黄疸促进NOS酪氨酸磷酸化或者促进底物L-精氨酸转运。过多的NO影响线粒体功能,细胞内ATP含量下降,影响肝脏能量代谢。加入NOS抑制子NG-甲基-L-精氨酸(L-NMMA)后,避免了细胞内ATP含量下降。因此适当调节NO生成可能有助于改善肝脏能量代谢,减少肝细胞损伤。

2.3.2 促进热休克蛋白(heat shock protein,HSP70)表达 黄疸导致内毒素血症和细菌移位,激活包括Kupffer 细胞在内的巨噬细胞产生IL-6,这是机体损伤的重要机制。Yuh Fujiwara等〔8〕发现,IL-6的产生与HSP70的表达负相关。因此促进HSP70表达,下调IL-6的产生可能可以减轻肝细胞损伤。

2.3.3 超氧化物歧化酶(SOD)和 Eglin C(一种弹性蛋白酶抑制子)Yoshiaki Shimizu等〔9〕 研究发现,梗阻性黄疸患者的中性粒细胞被强烈地“预处理”而具备了损伤内皮细胞的能力,在黄疸解除时中性粒细胞激活,黏附到血管内皮细胞上并释放超氧化物和蛋白酶等细胞毒性因子,尤其是超氧阴离子和弹性蛋白酶。这些细胞毒性因子损伤内皮细胞,乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)和血栓调节素释放明显增加,导致组织损伤和器官功能障碍。给予SOD和 Eglin C,可以显著减少LDH和血栓调节素释放,后者效果更明显。两者可以保护内皮细胞。

2.3.4 调控肝细胞凋亡 胆盐可诱发肝细胞凋亡,且随胆盐浓度的增加,凋亡的比率明显增加。应用蛋白激酶C(PKC)激动剂可增加胆盐诱发肝细胞的凋亡,应用PKC拮抗剂可减少胆盐诱发肝细胞的凋亡,且以上效应均与剂量有一定关系。说明PKC信号通道参与了胆盐诱发肝细胞凋亡的发生,具有重要的调控作用。这些研究结果为临床治疗黄疸继发肝损害提供了可能的途径,即通过选择特异性的药物阻滞PKC的作用,减少肝细胞凋亡的发生,减少肝功能紊乱及肝损害。

机体内任何物质含量过高,其原因不外乎“来源”过多而“去路”过少。目前治疗黄疸多着眼于“去路”上,即如何降低已经升高的血清胆红素,而在“来源”方面却无考虑。在高胆红素血症这种机体调节失衡的情况下,能否进行人为干预,根据血清胆红素浓度人为主动地调控胆红素的生成,尚有待于研究。

胆红素作为机体代谢产物,对机体有多方面负面影响,但也不是一无是处〔10〕。比如胆红素作为抗氧化剂,可以与谷胱甘肽相提并论。它对以下病理过程有保护作用:补体介导的过敏反应、心肌缺血、肺纤维化、环孢素致肾损害以及神经元缺血性损伤。因此,在研究减退黄疸药物的同时进行促进胆红素发生保护作用方面的研究将会更有意义。

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